Epigenética

Mecanismos epigenéticos

Los cambios epigenéticos son cambios heredables en la expresión de los genes que, a diferencia de las mutaciones, no cambian la secuencia de bases del ADN. Estos cambios se producen mediante la fijación o eliminación de etiquetas (grupos químicos) en el ADN o en las proteínas histonas.

La persistencia a largo plazo de los cambios en la expresión génica es una característica importante de los efectos epigenéticos.

Durante el desarrollo embrionario, las modificaciones epigenéticas se transfieren de célula a célula. Por ejemplo, los cambios epigenéticos en las células musculares adultas impiden la expresión de genes que no son necesarios para la función del músculo, ya que su expresión sería un despilfarro.

Algunos cambios epigenéticos, como los mencionados anteriormente, son relativamente permanentes durante la vida de un individuo, mientras que otros pueden ser reversibles durante la vida del individuo.

En los organismos pluricelulares que se reproducen sexualmente, algunas modificaciones epigenéticas pueden transmitirse de padres a hijos. Este tipo de herencia se denomina herencia epigenética transgeneracional.

Los factores ambientales, como el estrés, las toxinas y los agentes del humo del tabaco, pueden provocar cambios epigenéticos en el ADN y afectar a la expresión de los genes.

Modificación epigenética

Las tres modificaciones químicas más comunes implicadas en la regulación epigenética de la expresión génica son la metilación del ADN, la remodelación de la cromatina y la modificación covalente de las histonas.

Metilación del ADN

Un método que utilizan los eucariotas para suprimir la expresión génica se denomina metilación del ADN.La metilación del ADN se produce cuando una enzima llamada ADN metiltransferasa une covalentemente grupos metilo (_--CH3) al carbono en la posición número 5 de la base citosina del ADN , formando 5-metilcitosina. La citosina metilada suele estar unida a un residuo de guanina vecino mediante un enlace fosfodiéster en la misma cadena. Estos dinucleótidos de citosina y guanina se denominan islas CpG.

Fig. 1 - Diagrama esquemático de la metilación del ADN y estructura química de la 5-metilcitosina

La metilación del ADN suele inhibir la transcripción de genes en eucariotas, especialmente cuando se produce cerca de la región promotora del gen. Hay muchas islas CpG situadas cerca del promotor tanto en vertebrados como en invertebrados.

En los genes de mantenimiento de la casa (genes esenciales para la viabilidad de la mayoría de las células de los organismos pluricelulares, como el gen de la ARN polimerasa), las islas CpG están principalmente sin metilar. Como resultado, el housekeeping se expresa en casi todos los tipos celulares. Por otra parte, algunos genes específicos de un tejido que están muy regulados pueden verse suprimidos por la metilación de las islas CpG.

Hay dos formas por las que la metilación de las islas CpG inhibe la transcripción del ADN:

1. En primer lugar, la metilación puede influir en la unión de los factores de transcripción (TF) reguladores al ADN. Por ejemplo, la presencia del grupo metilo puede impedir la unión de un TF activador a la región potenciadora. Esto inhibiría el reclutamiento de la ARN polimerasa al promotor e inhibiría el inicio de la transcripción.

2. En segundo lugar, la metilación suprime la expresión de los genes a través de unas proteínas denominadas proteínas de unión a metil-CpG. Estas proteínas pueden reconocer específicamente los grupos CpG metilados y unirse a ellos. Después, estas proteínas reclutarían a otras proteínas que inhiben la transcripción. Por ejemplo, pueden reclutar una histona desacetilasa a la región CpG metilada cercana al promotor, lo que eliminaría los grupos acetilo de las histonas y dificultaría su eliminación del ADN.

Remodelación de la cromatina

En las células eucariotas, distintas zonas dentro de la cromatina pueden tener conformaciones diferentes. Las zonas de cromatina que están densamente empaquetadas y tienen una estructura cerrada se denominan heterocromatina. Debido a su densa organización, la transcripción de genes dentro de la heterocromatina es muy difícil o casi imposible.

Las zonas más abiertas de la cromatina se conocen como eucromatina. Debido a su conformación abierta, la ADN polimerasa y los TF pueden acceder a los genes de la eucromatina más fácilmente que a los de la heterocromatina. Como resultado, los genes de la eucromatina se expresan más que los genes situados en la heterocromatina.

La cromatina puede remodelarse. Una forma de hacerlo es mediante la remodelación de la cromatina dependiente de ATP. Este proceso lo llevan a cabo complejos proteínicos capaces de reconocer los nucleosomas.

Estos complejos contienen una subunidad catalítica ATPasa llamada ADN translocasa, que puede utilizar la energía liberada por la hidrólisis de ATP para cambiar la posición o composición de los nucleosomas, lo que puede hacer que la cromatina esté más o menos condensada.

Modificación covalente de las histonas

Los complejos de histonas son estructuras alrededor de las cuales se envuelve la doble hélice de ADN en los nucleosomas. Cada uno de estos complejos está formado por ocho proteínas histónicas del núcleo que constan de un dominio globular y una cola aminoterminal flexible cargada.

Las colas aminoterminales sobresalen de la cromatina, mientras que el ADN se retuerce alrededor de los dominios globulares. Las colas aminoterminales contienen aminoácidos particulares que están sujetos a diversas modificaciones covalentes, como acetilación, metilación y fosforilación.

La modificación de las histonas afecta a las interacciones dentro de los nucleosomas. Tomemos como ejemplo la acetilación. Hemos mencionado brevemente la acetilación de las histonas cuando hablábamos de la metilación del ADN. Durante la acetilación de las histonas, la histona acetiltransferasa añade un grupo acetilo(_CH3CO-) a un residuo de lisina cargado positivamente en la cola aminoterminal de una proteína del núcleo de la histona. Esta unión elimina la carga positiva de la cadena lateral de lisina, interrumpiendo la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y las cadenas de ADN cargadas negativamente. Como resultado, el ADN se une menos fuertemente a las proteínas histonas y se hace más accesible a la ARN polimerasa y a los FT.

Fig. 2 - Este diagrama muestra el proceso de acetilación de las histonas y su efecto sobre la accesibilidad del ADN por la maquinaria de transcripción

La acetilación de las histonas es una modificación reversible, y el grupo acetilo puede ser eliminado de las proteínas del núcleo de las histonas por la enzima histona desacetilasa. La disminución de la acetilación significa que la lisina está en su estado de carga positiva y tiene una mayor atracción hacia la molécula de ADN, lo que provoca que la asociación entre el ADN y las histonas sea más fuerte, por lo que el ADN no está disponible para los factores de transcripción. Por lo tanto, no se inicia la producción de ARNm y el gen queda desactivado: no puede transcribirse ni traducirse.

Herencia epigenética transgeneracional

Como ya se ha comentado, los efectos epigenéticos dan lugar a modificaciones del ADN y de los cromosomas que alteran la expresión de los genes. Algunas de estas modificaciones epigenéticas pueden ser reversibles durante la vida de un individuo, pero otras pueden ser permanentes o incluso transmitirse a la siguiente generación. Por ejemplo, se ha demostrado que la diabetes gestacional en una madre embarazada puede aumentar la probabilidad de que la hija desarrolle diabetes gestacional en el futuro. Estas concentraciones elevadas de glucosa provocan cambios epigenéticos en el ADN de la hija.

A pesar del mecanismo celular que busca y elimina los cambios epigenéticos en el ADN de los espermatozoides y los óvulos, algunas modificaciones pueden escapar y transmitirse.

Compensación de dosis

La compensación de dosis describe el fenómeno que garantiza que el nivel de expresión de los genes sexuales (como los del cromosoma X) sea el mismo en machos y hembras, aunque machos y hembras tengan diferente número de cromosomas sexuales.

Impronta genómica

La impronta genómica se refiere al marcaje de un segmento de ADN en el que la marca se mantiene y se reconoce durante toda la vida del organismo, que hereda el ADN marcado. La impronta genómica se produce antes de la fecundación e implica principalmente una modificación en un solo gen o cromosoma durante la gametogénesis.

Dependiendo de si la impronta se produce durante la formación del espermatozoide o del óvulo, cada descendiente expresa sólo uno de los dos alelos. Este fenómeno se denomina expresión monoalélica.

Epigenética y enfermedad

Las modificaciones epigenéticas son un proceso regulado, que forma parte del desarrollo sano. La alteración de cualquiera de los mecanismos epigenéticos puede dar lugar a una activación o silenciamiento aberrante de los genes y causar ciertos trastornos. Tales cambios se han relacionado con diversos trastornos, uno de los cuales es el cáncer.

Epigenética del cáncer

Como hemos dicho antes, los cambios epigenéticos no afectan a la secuencia de bases del ADN. Sin embargo, pueden aumentar la tasa de mutaciones.

Los cambios epigenéticos están relacionados con el desarrollo del cáncer. Están presentes en las células tumorales y a menudo cooperan con las alteraciones genéticas que impulsan las propiedades de las células cancerosas.

GETs

Losgenes supresores de tumores (GST ) codifican proteínas que ralentizan la división celular. Se puede pensar en ellos como interrupciones del ciclo celular. Los GST pueden desencadenar la muerte celular (apoptosis) si se detectan errores en el proceso de replicación del ADN.

Si se produce una mutación en las GET, la proteína producida no sería funcional. Esto provocaría una división celular incontrolada y una proliferación desordenada. Ejemplos de TSG importantes en las células son los genes p53 retinoblastoma. Otros ejemplos son los genes BRCA1 y BRCA2 relacionados con el desarrollo del cáncer de mama.

Los GET pueden inactivarse por tres vías:

1. Mutación por pérdida de función.

2. Supresión completa.

3. Supresión por cambios epigenéticos.

El silenciamiento epigenético de los GET puede producirse por la desregulación de la maquinaria responsable de las modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, puede implicar la metilación inapropiada de islas CpG dentro de la región promotora de las GET, suprimiendo así su transcripción.

Protooncogenes

Los protooncogenes son otro conjunto de genes importantes en la fisiopatología de los tumores. Los protooncogenes son genes normales que promueven la proliferación celular y pueden considerarse como pedales de gas que aceleran el ciclo celular. Un ejemplo de oncogenes sería la proteína ras.

Cuando la actividad de los protooncogenes aumenta debido a una mutación, se convierten en oncogenes y dan lugar a una proliferación celular descontrolada. Los cambios epigenéticos también pueden aumentar la expresión de los protooncogenes. Por ejemplo, la acetilación de los complejos de histonas alrededor de los protooncogenes hace que el ADN esté menos unido al complejo de histonas y sea más accesible para la maquinaria de transcripción. El aumento de la expresión de los protooncogenes tendría un efecto oncogénico en la célula y provocaría una división celular descontrolada.