Un epítopo describe la región de un antígeno a la que se une un anticuerpo.
Hace unas décadas, los científicos descubrieron cómo producir grandes cantidades de anticuerpos monoclonales mediante la ingeniería de una respuesta inmunitaria deseada en ratones u otros animales y, a continuación, extrayendo y cultivando las células productoras de anticuerpos monoclonales resultantes. Este sistema se conoce como tecnología del hibridoma , ¡y permitió a los investigadores producir anticuerpos en masa que pueden unirse al antígeno deseado! Desde entonces, los anticuerpos monoclonales se han convertido en herramientas muy importantes en la ciencia biomédica, y sus aplicaciones son de gran alcance, incluyendo el diagnóstico, la terapéutica y la investigación científica.
Para entender mejor qué son los mAbs y cómo se producen artificialmente en un laboratorio, ¡consulta nuestro artículo sobre Anticuerpos monoclonales!
Usos terapéuticos de los anticuerpos monoclonales
La terapéutica es quizá una de las aplicaciones más relevantes que puede tener cualquier nueva tecnología o herramienta, y los anticuerpos monoclonales han demostrado que pueden utilizarse en terapias farmacológicas eficaces. Como los anticuerpos monoclonales son específicos de un epítopo, se utilizan para dirigirse a una sustancia o célula concreta de interés.
Una aplicación terapéutica que ha demostrado tener éxito es la terapéutica del cáncer. Muchos cánceres no son fáciles de tratar. La capacidad de dirigirse específicamente a un antígeno de muchas células cancerosas mediante anticuerpos monoclonales permite un enfoque más específico que las estrategias convencionales de radio y quimioterapia.
El desarrollo de estas estrategias ya ha dado lugar a varios tratamientos farmacológicos eficaces para la terapéutica del cáncer, y otros se están explorando continuamente mediante ensayos clínicos. Hay varias formas de aplicar los anticuerpos monoclonales a la terapéutica del cáncer, a saber, mediante terapias directas o indirectas con anticuerpos monoclonales.
Terapia directa con anticuerpos monoclonales
Las terapias directas con anticuerpos monoclonales han sido la estrategia terapéutica del cáncer con más éxito de los anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse y unirse a antígenos de células cancerosas. La unión de los anticuerpos monoclonales a estos epítopos de las células cancerosas bloquea las señales químicas que estimulan su crecimiento incontrolado y ayuda a detener su crecimiento y división. La unión específica antígeno-anticuerpo también desencadena que el sistema inmunitario ayude a reconocer y destruir las células cancerosas, evitando al mismo tiempo otras células sanas.
Herceptin (Trastuzumab) es un ejemplo de fármaco que ha tenido éxito en el tratamiento del cáncer de mama y estómago. El Herceptin se une específicamente a antígenos (proteínas receptoras) de la superficie celular de algunas células cancerosas y ayuda al sistema inmunitario a identificarlas y destruirlas.
Los mAbs también han tenido éxito como terapias farmacológicas para tratamientos que implican la modificación de la respuesta del sistema inmunitario. Esta modificación incluye la unión de los anticuerpos monoclonales a epítopos de las células del sistema inmunitario, como los antígenos linfocitarios. La interacción de unión puede potenciar la acción de los linfocitos contra la diana deseada, como una célula cancerosa, o bloquear su acción cuando es el propio sistema inmunitario el causante de la enfermedad(enfermedad autoinmune).
Las terapias con fármacos mAb, como el Ipilimumab o el Rituximab, modifican la respuesta del sistema inmunitario para ayudar a combatir las enfermedades. El Infliximab es otro ejemplo de terapéutica mAb utilizada para tratar una enfermedad autoinmune llamada artritis reumatoide; este fármaco se une a los antígenos de los linfocitos T y ayuda a bloquear su acción nociva en el cartílago y las articulaciones.
Fig. 1 - Aplicaciones terapéuticas de los anticuerpos monoclonales contra el cáncer
Terapia indirecta con anticuerpos monoclonales
En la terapéutica indirecta con anticuerpos monoclonales, éstos pueden unirse a fármacos radiactivos o citotóxicos e introducirse en los pacientes. El anticuerpo se une entonces a los antígenos de las células cancerosas y ayuda a matarlas mediante su interacción con la carga unida. Estasterapias que utilizan conjugados de anticuerpos suelen denominarse terapias de conjugados de anticuerpos y fármacos (terapias ADC). Cuando los mAbs se combinan con fármacos citotóxicos como toxinas o pequeñas moléculas farmacológicas, se habla de quimioinmunoterapia.
Uno de los principales retos en el desarrollo de la quimioinmunoterapia fue encontrar cargas útiles de fármacos que fueran lo suficientemente tóxicas cuando se administran en pequeñas dosis, ya que sólo cantidades muy modestas de los anticuerpos monoclonales alcanzan realmente su diana cancerosa. Algunos de los fármacos utilizados actualmente son muy tóxicos en bajas cantidades sin efectos secundarios no deseados, como los inhibidores de la polimerización de la tubulina (por ejemplo, la auristatina) o los fármacos que se dirigen al ADN y lo destruyen (por ejemplo, la calicheamicina). Actualmente se están probando muchos más fármacos en ensayos clínicos o ya han sido aprobados para tratar cánceres como el de páncreas o la leucemia mieloide aguda.
Los anticuerpos monoclonales radiactivos (radioinmunoterapia) y el cáncer
Cuando se utilizan anticuerpos monoclonales junto con partículas radiactivas, como radionúclidos, se habla deradioinmunoterapia . Estas moléculas incluyen, por ejemplo, el yodo-131 y el itrio-90. La radioinmunoterapia puede tratar cánceres como el linfoma no Hodgkin, que es un cáncer que afecta a las células B. Aunque han tenido éxitos notables, la radioinmunoterapia ha sido en general una estrategia decepcionante en la terapéutica del cáncer.
El tratamientoconvencional del cáncer mediante radioterapia se dirige a la zona del cuerpo donde está presente el tumor con radiación. Este tipo de tratamiento pretende dañar o matar el mayor número posible de células cancerosas. Sin embargo, esta estrategia también afecta al tejido sano porque dicha radiación no puede distinguir las células sanas de las cancerosas. La ventaja de la radioinmunoterapia es que los anticuerpos monoclonales pueden diseñarse para transportar un fármaco radiactivo que se libera al unirse a su antígeno correspondiente; de este modo, sólo los antígenos cancerosos diana reciben la radioterapia, preservando las células sanas.
Diagnóstico con anticuerpos monoclonales
Dado que los anticuerpos monoclonales se unen a un antígeno específico, son una herramienta de diagnóstico ideal para identificar la presencia del antígeno deseado. Los anticuerpos monoclonales se utilizan en cientos de productos diagnósticos diferentes en múltiples aplicaciones, entre ellas:
Diagnóstico de enfermedades: los anticuerpos monoclonales pueden ayudar a diagnosticar ciertos tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de próstata), enfermedades infecciosas (por ejemplo, hepatitis, clamidia o gripe) e incluso coágulos sanguíneos, al detectar y señalar la presencia del antígeno indicador respectivo en un fluido corporal.
La detección del antígeno llamado antígeno prostático específico (PSA) mediante anticuerpos monoclonales en una muestra de sangre de un paciente puede indicar la aparición de un cáncer de próstata. Esta proteína suele producirse en exceso en los hombres con cáncer de próstata, por lo que unos niveles de detección más altos pueden informar sobre otras pruebas y tratamientos.
Pruebas de embarazo: se pueden fabricar anticuerpos monoclonales que se unen a la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG), producida por la placenta durante las primeras fases del embarazo y que puede encontrarse en la orina de la mujer embarazada. Los anticuerpos monoclonales de las pruebas de embarazo están unidos a partículas coloreadas. En caso de presencia de hCG, aparece una línea coloreada junto a una línea de control, lo que da lugar a una prueba de embarazo positiva. Ésta es quizá una de las aplicaciones más extendidas e importantes de los anticuerpos monoclonales. Las pruebas de embarazo tienen un valor incalculable para informar y contribuir a la salud reproductiva de las mujeres.
Fig. 2 - Prueba de embarazo (positiva frente a negativa)
Investigación: los anticuerpos monoclonales son herramientas de investigación biomédica muy relevantes que se utilizan para identificar o localizar una molécula específica en una célula/tejido que puede informar sobre nuestra comprensión del funcionamiento de las enfermedades. Estos anticuerpos monoclonales están unidos a un colorante fluorescente que emite fluorescencia al unirse al antígeno diana. De este modo, es posible localizar una proteína concreta simplemente analizando la intensidad de la fluorescencia.
Ventajas e inconvenientes de los anticuerpos monoclonales
El uso de anticuerpos monoclonales en terapéutica y diagnóstico ha demostrado claras ventajas. Entre ellas está la capacidad de dirigirse a una amplia gama de enfermedades. Los antígenos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria, de modo que las técnicas de hibridoma pueden producir anticuerpos monoclonales específicos contra ese antígeno de interés. Esto permite a los científicos generar anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos asociados a diversas enfermedades.
La unión específica entre los anticuerpos monoclonales y su antígeno correspondiente también nos permite tener un mayor control sobre las estrategias de tratamiento. Esto significa que se pueden evitar los daños colaterales habituales que suelen surgir al utilizar tratamientos farmacológicos convencionales, ya que las células sanas no se ven afectadas al utilizar anticuerpos monoclonales.
Apesar de los éxitos demostrados de los anticuerpos monoclonales, su producción tiene un precio elevado, lo que sigue siendo un problema para sus aplicaciones terapéuticas. Sin embargo, los avances tecnológicos pueden hacer que algún día esta herramienta sea más barata que los tratamientos farmacológicos más convencionales.
Otros problemas, como la conexión de los anticuerpos monoclonales a una molécula terapéutica, se han superado en gran medida con el desarrollo de nuevas tecnologías. Una limitación muy importante que se ha superado en relación con el uso de estos anticuerpos en terapéutica eran los excesivos efectos adversos causados por el rechazo del sistema inmunitario: las estrategias iniciales para producir mAbs utilizaban hibridomas formados artificialmente por células animales. Los anticuerpos producidos en células animales consisten en proteína animal, que desencadena una reacción inmunitaria en el ser humano. La reacción inmunitaria hace que la terapia sea ineficaz y puede causar efectos secundarios potencialmente mortales. Los efectos secundarios incluyen hemorragias, síntomas parecidos a los de la gripe y reacciones a la infusión. La humanización de anticuerpos permite modificar la proteína animal para dar lugar a una proteína similar a la humana, lo que permite a los anticuerpos engañar al sistema inmunitario y evitar el inicio de una respuesta inmunitaria.
La humanización de anticuerpos monoclonales se consiguió utilizando algunas de las siguientes estrategias:
Utilizando células híbridas humano-ratón para la formación de hibridomas.
Cambiando la secuencia del gen que codifica los anticuerpos monoclonales para que la secuencia de aminoácidos se parezca más a la de un anticuerpo humano.
Cambiando los elementos estructurales (posición/tipo de grupo de azúcar) de los anticuerpos monoclonales para que coincidan con la estructura de un anticuerpo humano.
Usos de los anticuerpos monoclonales - Aspectos clave
- Los anticuerpos monoclonales son específicos de un epítopo, lo que significa que pueden utilizarse para dirigirse a una sustancia o célula concreta de especial interés para un sistema patológico, como las células cancerosas.
- Los anticuerpos monoclonales pueden aplicarse a la terapéutica del cáncer mediante tratamientos directos o indirectos con anticuerpos monoclonales.
- Los anticuerpos monoclonales se utilizan en cientos de productos diagnósticos diferentes en múltiples aplicaciones, como el diagnóstico de enfermedades o las pruebas de embarazo.
- Las ventajas de utilizar anticuerpos monoclonales en terapéutica y diagnóstico incluyen la capacidad de dirigirse a un amplio abanico de enfermedades y de hacerlo de una manera específica para cada antígeno que evite daños colaterales.
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